长链非编码RNA（LncRNA）是一类长度不小于200个核苷酸、以RNA形式发挥生物学功能的调控分子。目前已知的lncRNA主要通过调控基因表达和信号转导通路发挥分子作用。微管（Microtubule）是细胞骨架的重要组成部分，其基本组成单位为由α-和β-微管蛋白组成的异二聚体，在细胞的结构维持、物质运输及有丝分裂等细胞生命调控过程发挥重要功能。相关研究表明RNA是参与和维持细胞骨架正常结构的重要分子，然而时至今日，参与微管组装的结构性RNA分子仍未被发现。
2024年5月21日，中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）汪香婷课题组与合作团队在《Cell Discovery》上，发表了题为《LncRNA TubAR complexes with TUBB4A and TUBA1A to promote microtubule assembly and maintain myelination》的研究性论文。该论文发现了一个在小脑中超高表达的长非编码RNA分子TubAR（tubulin-associated lncRNA）。TubAR与多种α-和β-微管蛋白结合，能够促进由TUBB4A和TUBA1A组装的微管，进而调控微管介导的神经细胞和小脑相关功能。
TUBB4A和TUBA1A是已知与小脑和髓鞘异常疾病相关的微管蛋白。目前已有20多种TUBB4A基因突变在小脑低髓鞘化患者中被发现，其中在分子作用方面受到研究的TUBB4A突变主要分为2类：一类导致低髓鞘化，目前报道的有D249、V255、R282和N414位点突变；另一类不导致低髓鞘化，目前仅包括R2位点突变7。在本项研究中发现，TubAR能够与TUBB4A和TUBA1A形成三聚体复合物，并促进TUBB4A和TUBA1A的结合。借助R2G/A突变这一特征，研究人员通过在培养的神经元细胞上过表达R2G/A突变挽救了TubAR敲低所导致的细胞死亡，证明了TubAR敲低所致的微管组装异常是造成细胞死亡的原因。
通过发育时间节点检测、表达水平干扰、FISH等实验，研究人员发现lncRNA-TubAR定位于小脑皮层唯一传出神经元浦肯野细胞和形成髓鞘的少突胶质细胞。通过在出生后小鼠小脑中特异性敲低lncRNA-TubAR和后续的小动物磁共振成像、免疫荧光及行为学等多种实验手段，研究人员还发现lncRNA-TubAR敲低小鼠小脑出现脱髓鞘病变，浦肯野细胞和少突胶质细胞大量死亡，小鼠运动能力显著降低。
因此，该研究发现了一个在微管组装过程中起着结构性调控作用的RNA，阐明了该RNA在维持小鼠小脑神经元和少突胶质细胞生存及小脑相关功能中的重要作用。该项研究为历经40多年的“结构性RNA直接参与微管组装”学说提供了实验依据，拓展了对中枢神经系统lncRNA功能和作用机理的认识。
中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）博士后梁晓琳、中国科学技术大学生命科学与医学部博士研究生贡猛、特任研究员王志凯、博士后郭薇薇及中国科学院精密测量科学与技术创新研究院与上海交通大学医学院松江研究院王杰为该论文的共同第一作者，中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）汪香婷研究员、中国科学技术大学生命科学与医学部符传孩教授和熊伟教授为该论文的共同通讯作者。中国科学技术大学生命科学与医学部杨振业教授、刘行教授及中国科学院精密测量科学与技术创新研究院徐富强研究员、博士研究生蔡奥林为该论文的合作作者。此外，该工作还得到了姚雪彪教授、袁增强研究员、肖岚教授、崔庆华教授、刘晓教授、齐瀛川研究员、张凯铭研究员和博士研究生李明的大力支持及帮助。（老年病研究所 梁晓琳 汪香婷/文 许秀文 刘尧/审核）
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41421-024-00667-y
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