项目名称

新冠肺炎应急病理诊断技术体系创建及病理学研究

提名者

重庆市教育委员会

提名等级

一等奖

单位提名意见

提名该项目为重庆市科技进步奖一等奖。

项目简介

近 30 年来，全球新发传染病疫情暴发呈逐年增长趋势，特别是 2019 年底，新冠疫情肆虐全球，对人民健康和经济造成了持续且重大的威胁。针对此类新突发传染病救治困难、死亡率高等难题，为全面解析病毒体内器官分布、发病机理和死亡原因，提高救治水平和调整诊疗方案，开展新冠肺炎尸体解剖是揭开其机体器官损伤的有效途径。本团队在新冠疫情爆发初期就提出并建立了针对生物安全威胁有效、快速响应的可移动病理尸检和研究工作体系，提升了针对新冠病毒的生物安全保障能力。应用此体系，在武汉火神山医院安全、高效地完成了全身系统尸检27例和微创尸检（穿刺）13例，是已知同期全球尸检病例最多的团队。并在2022年上海疫情期间，指导上海公共卫生临床中心改建符合生物安全要求的尸检病理平台，完成10例全身系统病理尸检，使我们对奥密克戎新冠肺炎有了新发现和新认识，为疫情防控提供了珍贵资料和科学依据。在此基础上，通过运用模块建设+集中部署模式，构建了应急机动生物安全病理尸检+可移动病理研究平台。该平台具有创建快、部署快、生物安全性高、灵活可动性的特点，可第一时间进行机动应急响应，形成了具有完全自主知识产权的生防关键技术和系统。这为基于全国乃至全球范围的新突发传染病病理尸检研究工作提供了重要范式，为国家新发突发传染病尸检实施条例和生物安全法规制定提供了重要的政策咨询。

通过对尸检样本的研究，系统揭示了冠状病毒分布及机体损伤机制，对于全面认识冠状病毒致病机制、解析感染部位和体内播散途径，指导临床救治和疫情防控具有关键性意义，为未来预防新突发传染病和实现精准诊疗提供依据。我们的尸检研究成果除直接指导新冠肺炎治疗，并面向全国视频讲课培训，并在火神山医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院 中法新城院区（北京协和医院医疗队）、金银潭医院等单位开展临床病理讨论会（包括视频连线武汉前线和北京、西安等地多家军地医院）共近 20 场次，在“央视新闻”（武汉直播间）发布和解读了新冠肺炎病理变化及其临床意义。重大传染病尸检样本无论从使用价值还是国家生物安全方面都十分重要。申报团队按照国家法规和相关规定，建立国际领先、国内独有、安全规范的多表型组新型冠状病毒肺炎样本库。为20多个研究团队的动物模型构建、疫苗研制、药物研发提供样本支撑。

新冠肺炎的确诊和病情严重程度判断在新冠肺炎防控与救治中十分关键，而病理诊断是其“金标准”，对治疗策略和方案调整具有重要意义。然而，由于该病的传染性、肺病变异质性和出血倾向等因素，重症、危重症患者诊疗过程中以CT影像和临床表现是主要的判断依据，肺穿刺病理诊断难以实施。因此，建立以临床表现为基础，通过影像征象获取“无创”病理变化特征，从而指导临床诊断和治疗，十分必要和迫切。本团队在深入研究新冠肺炎肺部病理特征的基础上，结合其影像学的变化，通过人工比对和人工智能深度学习，将两者的变化联系起来，创建了具有自主知识产权的全球首套基于影像与病理学的人工智能辅助诊断关键技术和系统，并应用于上海国展方舱医院。该系统实现了基于影像特征进行新冠肺炎肺纤维化的病理学数据分析，标志着“无创”病理诊断技术的诞生。通过无创CT影像预测病理改变，实现对患者是否会转化为轻症普通型或者重型的预警，对病情评估、精准诊治和防控具有重要意义，为健康中国战略做出贡献。

以上研究工作被 New Eng J Med、Lancet、Cell、Immunity 等期刊引正面评述、他引 2000余次。多次以成果展示、会议口头报告、专家组讨论和书面材料等形式向国家领导、军队前线首长和国家部委负责人汇报，受到高度肯定与鼓励。国家卫健委在工作汇报中多次提到我们的尸检工作，并给予高度认可：“此次新冠肺炎尸体解剖与病理研究工作是长期以来我国传染病疫情中开展例数最多、研究最深入、效果最好的一次，为临床诊治和疫情防控做出了积极贡献，也为我国未来应对重大传染病和医疗救治提供了重要经验与技术支撑。”

主要知识产权和标准规范等目录（自然科学奖、技术发明奖、科技进步奖）

一、标准规范

1. 新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）“病理改变”部分

2. 新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）“病理改变”部分

3. 新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）“病理改变”部分

4. 中国医师协会病理科医师分会，中华医学会病理学分会。新型冠状病毒感染疾病（COVID-19）死亡病例尸体解剖查验操作指南（试行）。中华病理学杂志, 2020, 49(05):406-410.

5. 中华医学会病理学分会 中国医师协会病理科医师分会。关于新型冠状病毒肺炎疫情防控期间病理科工作的指导意见（试行）。中华病理学杂志, 2020, 49(04):294-296. 

二、专利

1. 一种肺部病变识别方法及系统（发明专利，公开号：CN115082909A）

2. 一种基于目标检测的病理切片的质量控制方法及系统（发明专利，公开号：CN114494108A）

3. 全景病理扫描图像管理方法及装置、设备、存储介质（发明专利，公开号：CN115910290A）

4. 一种标本存储固定装置（实用新型专利，专利号：ZL202022501704.0）

5. 医疗防护镜（实用新型专利，专利号：ZL202020158572.3）

6. 一种防止废液外溅的结构（实用新型专利，专利号：ZL201820789030.9）

7. 便携式两用转运箱（实用新型专利，专利号：ZL202020131245.9）

8. 一种低温生物安全取材台（实用新型专利，专利号：ZL202222480046.0）

9. 一种福尔马林抽取工具（实用新型专利，专利号：ZL202320990686.8）

10. 一种组织冻存盒（实用新型专利，专利号：ZL202321339796.4）

11. 一种冷藏恒温箱（实用新型专利，专利号：ZL202222900244.8）

12. 一种病理组织蜡块模具（实用新型专利，专利号：ZL202320021486.1）

13. 病理标本组织固定圈（实用新型专利，专利号：ZL202321691671.8）

三、主要论文

1. Wang S, Yao X, Ma S, Ping Y, Fan Y, Sun S, He Z, Shi Y, Sun L, Xiao S, Song M, Cai J, Li J, Tang R, Zhao L, Wang C, Wang Q, Zhao L, Hu H, Liu X, Sun G, Chen L, Pan G, Chen H, Li Q, Zhang P, Xu Y, Feng H, Zhao GG, Wen T, Yang Y, Huang X, Li W, Liu Z, Wang H, Wu H, Hu B, Ren Y, Zhou Q, Qu J, Zhang W, Liu GH, Bian XW. A single-cell transcriptomic landscape of the lungs of patients with COVID-19. Nat Cell Biol, 2021, 23(12):1314-1328.

2. Ren X, Wen W, Fan X, Hou W, Su B, Cai P, Li J, Liu Y, Tang F, Zhang F, Yang Y, He J, Ma W, He J, Wang P, Cao Q, Chen F, Chen Y, Cheng X, Deng G, Deng X, Ding W, Feng Y, Gan R, Guo C, Guo W, He S, Jiang C, Liang J, Li YM, Lin J, Ling Y, Liu H, Liu J, Liu N, Liu SQ, Luo M, Ma Q, Song Q, Sun W, Wang G, Wang F, Wang Y, Wen X, Wu Q, Xu G, Xie X, Xiong X, Xing X, Xu H, Yin C, Yu D, Yu K, Yuan J, Zhang B, Zhang P, Zhang T, Zhao J, Zhao P, Zhou J, Zhou W, Zhong S, Zhong X, Zhang S, Zhu L, Zhu P, Zou B, Zou J, Zuo Z, Bai F, Huang X, Zhou P, Jiang Q, Huang Z, Bei JX, Wei L, Bian XW, Liu X, Cheng T, Li X, Zhao P, Wang FS, Wang H, Su B, Zhang Z, Qu K, Wang X, Chen J, Jin R, Zhang Z. COVID-19 immune features revealed by a large-scale single-cell transcriptome atlas. Cell, 2021,184(7):1895-1913.e19.

3. Bian XW and COVID-19 Pathology Team. Autopsy of COVID-19 patients in China. Natl Sci Rev., 2020, 7(9):1414-1418.

4. Yao XH, He ZC, Li TY, Zhang HR, Wang Y, Mou H, Guo Q, Yu SC, Ding Y, Liu X, Ping YF, Bian XW. Pathological evidence for residual SARS-CoV-2 in pulmonary tissues of a ready-for-discharge patient. Cell Res, 2020, 30(6):541-543.

5. Yao XH, Luo T, Shi Y, He ZC, Tang R, Zhang PP, Cai J, Zhou XD, Jiang DP, Fei XC, Huang XQ, Zhao L, Zhang H, Wu HB, Ren Y, Liu ZH, Zhang HR, Chen C, Fu WJ, Li H, Xia XY, Chen R, Wang Y, Liu XD, Yin CL, Yan ZX, Wang J, Jing R, Li TS, Li WQ, Wang CF, Ding YQ, Mao Q, Zhang DY, Zhang SY, Ping YF, Bian XW. A cohort autopsy study defines COVID-19 systemic pathogenesis. Cell Res, 2021, 31(8):836-846.

6. Wang C, Xie J, Zhao L, Fei X, Zhang H, Tan Y, Nie X, Zhou L, Liu Z, Ren Y, Yuan L, Zhang Y, Zhang J, Liang L, Chen X, Liu X, Wang P, Han X, Weng X, Chen Y, Yu T, Zhang X, Cai J, Chen R, Shi ZL, Bian XW. Alveolar macrophage dysfunction and cytokine storm in the pathogenesis of two severe COVID-19 patients. EBioMedicine., 2020, 57:102833.

7. Zhang PP, He ZC, Yao XH, Tang R, Ma J, Luo T, Zhu C, Li TR, Liu X, Zhang D, Zhang S, Ping YF, Leng L, Bian XW. COVID-19-associated monocytic encephalitis (CAME): histological and proteomic evidence from autopsy. Signal Transduct Target Ther., 2023, 8(1):24.

8. Cai Y, Xiong M, Xin Z, Liu C, Jie R, Yang X, Lei J, Li W, Liu F, Chu Q, Yin J, Ye Y, Liu D, Fan Y, Sun S, Zhao Q, Zhao L, Che S, Zheng Y, Yan H, Ma S, Wang S, Belmonte JCI, Qu J, Zhang W, Liu GH. Decoding aging-dependent regenerative decline across tissues at single-cell resolution. Cell Stem Cell, 2023, 30(12):1674-1691.e8.

9. Leng L, Cao RY, Ma J, Mou DL, Zhu YP, Li W, Lv LY, Gao DQ, Zhang SK, Gong F, Zhao L, Qiu BT, Xiang HP, Hu ZJ, Feng YM, Dai Y, Zhao J, Wu ZH, Li HJ, Zhong W. Pathological features of COVID-19-associated lung injury: a preliminary proteomics report based on clinical samples. Signal Transduct Target Ther, 2020, 5(1):240.

10. Zhang Q, Zhang H, Yan X, Ma S, Yao X, Shi Y, Ping Y, Cao M, Peng C, Wang S, Luo M, Yan C, Zhang S, Han Y, Bian X. Neutrophil infiltration and myocarditis in patients with severe COVID-19: A post-mortem study. Front Cardiovasc Med, 2022, 9:1026866.

11. Sun S, Ma S, Cai Y, Wang S, Ren J, Yang Y, Ping J, Wang X, Zhang Y, Yan H, Li W, Esteban CR, Yu Y, Liu F, Belmonte JCI, Zhang W, Qu J, Liu GH. A single-cell transcriptomic atlas of exercise-induced anti-inflammatory and geroprotective effects across the body. Innovation, 2023, 4(1):100380.

12. Leng L, Cao RY, Ma J, Lv LY, Li W, Zhu YP, Wu ZH, Wang ML, Zhou YW, Zhong W. Pathological features of COVID-19-associated liver injury-a preliminary proteomics report based on clinical samples. Signal Transduct Target Ther, 2021, 6(1):9.

13. Chen M, He Y, Hu X, Dong X, Yan Z, Zhao Q, Li J, Xiang D, Lin Y, Song H, Bian X. Vitamin D3 attenuates SARS-CoV-2 nucleocapsid protein-caused hyperinflammation by inactivating the NLRP3 inflammasome through the VDR-BRCC3 signaling pathway in vitro and in vivo. MedComm, 2023, 4(4):e318. 

14. Wu HB, He PQ, Ren Y, Xiao SQ, Wang W, Liu ZB, Li H, Wang Z, Zhang DY, Cai J, Zhou XD, Jiang DP, Fei XC, Zhao L, Zhang H, Liu ZH, Chen R, Li WQ, Wang CF, Zhang SY, Qin JW, Nashan B, Sun. C Postmortem high-dimensional immune profiling of severe COVID-19 patients reveals distinct patterns of immunosuppression and immunoactivation. Nat Commun, 2022, 13(1):269.

15. Xiao B, Yang ZY, Qiu XM, Xiao JJ, Wang GY, Zeng WB, Li WS, Nian YJ, Chen W. PAM-DenseNet: A deep convolutional neural network for computer-aided COVID-19 diagnosis. IEEE Trans Cybern, 2022, 52(11):12163-12174.

16. Hu XF, Zeng WB, Zhang YH, Zhen ZM, Zheng YL, Cheng L, Wang XQ, Luo HR, Zhang S, Wu ZF, Sun ZY, Li XL, Cao Y, Xu M, Wang J, Chen W. CT imaging features of different clinical types of COVID-19 calculated by AI system: a Chinese multicenter study. J Thorac Dis, 2020, 12(10):5336-5346.

17. Xiao SQ, Wen TZ, Chen XY, Chen HY, Li Z, He ZC, Luo T, Tang R, Fu WJ, Cao MF, Chen L, Niu Q, Wang S, Lan Y, Ge J, Li QR, Guo HT, Wang YX, Ping YF, Shen H, Wang Y, Ding YQ, Bian XW, Yao XH. Autopsy analysis reveals increased macrophage infiltration and cell apoptosis in COVID-19 patients with severe pulmonary fibrosis. Pathol Res Pract, 2023, 252:154920.

18. Leng L, Ma J, Zhang PP, Xu SC, Li X, Jin Y, Cai J, Tang R, Zhao L, He ZC, Li MS, Zhang H, Zhou LR, Wu ZH, Li TR, Zhu YP, Wang YJ, Wu HB, Ping YF, Yao XH, Zhu CH, Guo HT, Tan LY, Liang ZY, Bian XW, Zhang SY. Spatial region-resolved proteome map reveals mechanism of COVID-19-associated heart injury. Cell Rep, 2022,39(11):110955.

19. Leng L, Li MS, Li W, Mou DL, Liu GP, Ma J, Zhang SY, Li HJ, Cao RY, Zhong W. Sera proteomic features of active and recovered COVID-19 patients: potential diagnostic and prognostic biomarkers. Signal Transduct Target Ther, 2021, 6(1):216.

20. Leng L, Bian XW. Injury mechanism of COVID-19-induced cardiac complications. Cardiol Plus, 2023, 8(3):159-166.

21. Ma J, Liu J, Gao DQ, Li X, Zhang QY, Lv LY, Wang YJ, Li J, Zhu YP, Wu ZH, Hu HR, Li YF, Ma LD, Liu Q, Hu ZH, Zhang SY, Zhou YW, Wang ML, Leng L. Establishment of human pluripotent stem cell-derived skin organoids enabled pathophysiological model of SARS-CoV-2 infection. Adv Sci (Weinh)., 2022, 9(7): e2104192.

22. Li X, Hu HR, Liu WL, Zhang QY, Wang YJ, Chen XJ, Zhu YP, Hu ZH, Wang ML, Ma J, Leng L. SARS-CoV-2-infected hiPSC-derived cardiomyocytes reveal dynamic changes in the COVID-19 hearts. Stem Cell Res Ther, 2023, 14(1):361.

23. Ma S, Sun S, Li J, Fan Y, Qu J, Sun L, Wang S, Zhang Y, Yang S, Liu Z, Wu Z, Zhang S, Wang Q, Zheng A, Duo S, Yu Y, Belmonte JCI, Chan P, Zhou Q, Song M, Zhang W, Liu GH. Single-cell transcriptomic atlas of primate cardiopulmonary aging. Cell Res, 2021, 31(4):415-432.

24. Zhang H, Li J, Ren J, Sun S, Ma S, Zhang W, Yu Y, Cai Y, Yan K, Li W, Hu B, Chan P, Zhao GG, Belmonte JC, Zhou Q, Qu J, Wang S, Liu GH. Single-nucleus transcriptomic landscape of primate hippocampal aging. Protein Cell, 2021,12(9):695-716.

25. Zhang H, Li J, Yu Y, Ren J, Liu Q, Bao Z, Sun S, Liu X, Ma S, Liu Z, Yan K, Wu Z, Fan Y, Sun X, Zhang Y, Ji Q, Cheng F, Wei PH, Ma X, Zhang S, Xie Z, Niu Y, Wang WY, Han JD, Jiang T, Zhao G, Ji W, Belmonte JCI, Wang S, Qu J, Zhang W, Liu GH. Nuclear lamina erosion-induced resurrection of endogenous retroviruses underlies neuronal aging. Cell Rep, 2023, 42(6):112593.

26. 姚小红, 李廷源, 何志承, 平轶芳, 刘华文, 余时沧, 牟华明, 王丽华, 张华蓉, 付文娟, 罗韬, 刘锋, 郭乔楠, 陈聪, 肖华亮, 郭海涛, 林爽, 向东方, 时雨, 潘光强, 李青锐, 黄霞, 崔勇, 刘晞照,汤玮, 潘鹏飞, 黄学全, 丁彦青, 卞修武. 新型冠状病毒肺炎（COVID-19）三例遗体多部位穿刺组织病理学研究[J]. 中华病理学杂志,2020,49(05):411-417.

27. 丁彦青,卞修武. 对《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》病理变化的解读[J]. 中华病理学杂志,2020,49(05):397-399.

28. 丁彦青,卞修武. 从SARS尸体解剖发现，浅析新型冠状病毒感染疾病（COVID-19）的若干问题[J]. 中华病理学杂志,2020,49(04):291-293.

29. 赵鹏南,姚小红,张宗兴,祁建成,黄学全,何志承,陈萍,韩黎,徐迪雄,张思兵,卞修武,张宏雁.新冠肺炎疫情下生物安全尸检和病理平台的应急创建与应用[J]. 中华医学科研管理杂志, 2021, 34(2):100-105.

四、临床新技术

1. 新冠肺炎病理诊断技术体系建设与应用。2020年度，陆军军医大学临床新技术，获评为“一级甲等”技术。

2. 《基于AI多维信息融合在肺炎肺纤维化诊断技术体系创建与应用》，2023年度，陆军军医大学临床新技术，获评为“一级甲等”技术。

主要完成人及完成单位

卞修武  中国人民解放军陆军军医大学

姚小红  中国人民解放军陆军军医大学

何志承  中国人民解放军陆军军医大学

张泽民  北京大学生命科学学院

平轶芳  中国人民解放军陆军军医大学

刘光慧  中国科学院动物研究所

时  雨  中国人民解放军陆军军医大学

罗  韬  中国人民解放军陆军军医大学

张抒扬  北京协和医院

冷  泠  北京协和医院

张定宇  武汉市金银潭医院

陈  伟  中国人民解放军陆军军医大学

吴海波  中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）

张培培  中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）

祁建城  军事科学院系统工程研究院卫勤保障技术研究所